浙大二院余日胜团队发文肿瘤微环境激活的自

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浙江大医院放射科余日胜主任团队近日在纳米医学与生物材料专业国际著名期刊JournalofNanobiotechnology(IF=10.)发表了题为Self-amplificationofoxidativestresswithtumourmicroenvironment-activatableiron-dopednanoplatformfortargetinghepatocellularcarcinomasynergisticcascadetherapyanddiagnosis的研究论文。该团队设计的铁基纳米平台可以改变肿瘤微环境,指导多位点交叉诱导铁死亡的化学动力疗法,有效杀伤具有治疗耐受性的肝癌细胞。同时该纳米平台可进行磁共振成像,有望实现对肝细胞癌精准诊断、准确治疗及实时监测的临床整合,提供了一种新的临床抗肿瘤治疗策略。

研究背景

肝细胞癌是全球第四大癌症相关死亡原因,其对许多化疗药物不敏感。铁死亡是一种细胞程序性死亡,具有芬顿反应机制,可将内源性过氧化氢转化为剧毒的羟基自由基,从而抑制肝细胞癌的进程。

研究方法

采用不同的分析方法对各种有机/无机纳米粒的形态、元素组成和肿瘤微环境反应进程进行表征。通过磁共振成像技术分析了其在体内和体外的肿瘤靶向效能和成像能力。应用共聚焦显微镜、流式细胞仪和westernblot技术研究了纳米粒子介导的互补性铁死亡及细胞凋亡的治疗效果和机制。

研究结果

该铁基纳米平台由二氧化硅外壳和负载阿霉素的内核组成,依赖于表面修饰的转铁蛋白传递,能被富含谷胱甘肽的肿瘤微环境激活。阿霉素可在原位产生过氧化氢加强铁死亡,谷胱甘肽的生物降解能力与阿霉素和铁的相互作用具有协同作用,通过互补性铁死亡和凋亡诱导肝癌细胞死亡。这种纳米颗粒还具有超顺磁性框架,可在磁共振成像下指导和监测治疗过程。

图1:铁基纳米平台的合成及生物医学应用。(a)铁基纳米平台的制备示意图。(b)铁基纳米平台的治疗和监测过程示意图。

图2:铁基纳米平台的结构和组成表征。(a-c)未蚀刻HMONNPs、刻蚀的HMONNPs和Fe-HMONNPs的电镜图像;(d)Fe-HMONNPs的高分辨率电镜图像和元素映射(Si,O,Fe,S)图像;(e)Fe-HMONNPs的X射线光电子能谱的电子光谱;(f)Fe-HMONNPs的高分辨透射电镜图像;(g)Fe-HMONNPs的选区电子衍射图。(h)MSNNPs、HMONNPs和Fe-HMONNPs的XRD图谱。

图3:铁基纳米平台的磁共振成像能力。(a)不同浓度的铁基纳米粒的T2加权磁共振成像图像;(b)T2弛豫值与铁离子浓度的关系;(c)静脉给予铁基纳米粒前后荷瘤裸鼠体内T2加权磁共振成像图像。

图4:纳米样品体外摄取和活性氧生成能力。(a)HepG2细胞与DOX

Fe-HMON-PEGNPs和DOX

Fe-HMON-TfNPs孵育24h的共聚焦图像;(b)HepG2细胞与DOX

Fe-HMON-PEGNPs或DOX

Fe-HMON-TfNPs孵育24h后细胞内的铁离子水平;(c)不同浓度DOX处理24h后HepG2细胞内H2O2水平;(d-e)不同纳米样品处理后HepG2细胞内脂质过氧化物水平;(f)不同纳米样品处理后HepG2细胞线粒体膜电位的变化。

图5:纳米颗粒的体内治疗效果。(a)不同纳米样品处理HepG2荷瘤小鼠21天后肿瘤组织的比较;(b)不同纳米样品处理HepG2荷瘤小鼠21天后肿瘤组织的最终重量;(c)HepG2荷瘤小鼠肿瘤体积随时间的变化;(d)不同纳米样品处理HepG2荷瘤小鼠后HE和TUNEL染色的肿瘤切片组织学分析;(e)不同纳米样品处理HepG2荷瘤小鼠60天后的存活率。

研究结论

通过将四硫化物键和铁的活性位点结合到二氧化硅骨架中,再负载DOX在原位生成H2O2,构建了一种靶向肝细胞癌的纳米平台。该纳米平台能有效保护Fe2+在到达特定肿瘤部位之前免受生物环境的氧化调节,从而优化基于铁死亡的抗肿瘤治疗效果。该铁基纳米平台表面修饰的转铁蛋白与肝癌细胞过表达的转铁蛋白受体有很高的亲和力,可以在肿瘤组织中累积。该铁基纳米平台可以被富含谷胱甘肽的肿瘤微环境激活,通过互补性的铁死亡和凋亡机制诱导肝癌细胞死亡。同时该纳米颗粒的超顺磁骨架也可用于T2加权磁共振成像引导的肝癌诊断,有望克服传统抗肿瘤方案的局限性,实现肝细胞癌的精确诊断、准确治疗和实时监测的临床整合。

论文链接:



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